Wo sind rezeptoren?
Lang erwartete Methode für die Wirkstoffforschung
22. April 2014
Welcher Wirkstoffkandidat das größte Potenzial hat, mit Hilfe von Computersimulationen vorherzusagen, war bisher nicht so genau, weil sowohl kleine wirkstoffähnliche Moleküle als auch die Aminosäuren der Proteine chemisch sehr unterschiedlich sind. Den Forschern in Uppsala ist es nun gelungen, eine Methode zu entwickeln, die sich sowohl als präzise, zuverlässig als auch allgemein erwiesen hat.
Die größte Klasse humaner Zielproteine für Medikamente sind die sogenannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.
Sie werden für etwa 40 Prozent aller Präparate auf dem Markt verwendet. Die Rezeptoren befinden sich in der Membran der Zellen und übernehmen die Kommunikation zwischen dem Außen und dem Inneren. Durch die Reaktion auf äußere Reize, z.B. durch die Bindung von Molekülen, kommt es im Inneren zu einer Strukturveränderung, die die Signalkaskade in Gang setzt (siehe Nobelpreis für Chemie 2012).
Auf diese Weise kontrollieren sie Rezeptoren können der Geruchs-, Geschmacks- und Sehsinn sowie eine Reihe anderer Zustände und Emotionen sein", erklärt Professor Johan Åqvist, der die Studie leitete, die jetzt in der renommierten Fachzeitschrift PLoS Computational Biology veröffentlicht wurde.
Von den rund 900 G-Protein-gekoppelten Rezeptoren beim Menschen ist derzeit nur die dreidimensionale molekulare Struktur von etwa zwanzig bekannt.
Diese Struktur ist bei der Entwicklung von Medikamenten wichtig zu wissen.
Die Methode, mit der heute verstanden werden kann, wie die Rezeptoren funktionieren, ist kompliziert und zeitaufwändig. Zunächst wird die Bindungsstärke von Molekülreihen (Bindung von sogenannten Agonisten und Antagonisten) gemessen. Anschließend werden Mutationen in den Rezeptoren induziert, um zu sehen, wie sich die Bindungseigenschaften auswirken.
Das ist sowohl zeitaufwendig als auch oft umständlich, da die genetisch veränderten Rezeptoren in lebenden Zellen exprimiert werden müssen.
Mit unserer Berechnungsmethode kann die Mutation im Computer erzeugt werden und die Auswirkung auf die Bindung an die der Rezeptor wird mit hoher Genauigkeit berechnet", sagt Johan Åqvist.
Die Schwierigkeit bei dieser Art der Computersimulation bestand bisher darin, dass die Aminosäuren der Proteine so unterschiedlich sind, sowohl in der Größe, der elektrischen Ladung als auch in der elektrischen Ladung usw., was zu Problemen bei den Berechnungen geführt hat.
Doch als die Forscher das Verfahren in eine lange Reihe kleinerer Rechenschritte aufteilten, passierte plötzlich etwas: Sie erhielten genaue und stabile Ergebnisse.
Die Methode wurde nun an einem Neuropeptid-Rezeptor getestet und hat gezeigt, dass sie in der Lage ist, sowohl die Auswirkungen von Mutationen als auch die Fähigkeit des Rezeptors, eine Reihe verschiedener Moleküle mit großer Zuverlässigkeit zu binden, vorherzusagen.
Es ist auch möglich, direkt zu bestimmen, ob ein dreidimensionales Strukturmodell der Moleküle, die aneinander binden, mit der Methode korrekt ist oder nicht.
Die Ergebnisse waren brillant.
Wir glauben, dass es das Potenzial hat, in der pharmazeutischen Forschung sehr nützlich zu sein. Es wird einfach einfacher und schneller sein, Kandidaten für neue Medikamente. Die Berechnungsmethode ist auch so allgemein, dass sie verwendet werden kann, um alle möglichen anderen Proteine zu untersuchen, die an verschiedene funktionelle Molekülgruppen gebunden sind", sagt Johan Åqvist.
FAKTEN
Referenz: Lars Boukharta, Hugo Gutierrez-de-Teran, Johan Aqvist: Computergestützte Vorhersage des Alanin-Scannings und der Ligandenbindungsenergetik in G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.
Computational Biology, Veröffentlicht: 17. April 2014. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1003585
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